مشخصات پژوهش

عنوان	بررسی تغییرات نوکلئوتیدی در رفتار ژن های XRCC1 و ERCC2 در سرطان پستان
نوع پژوهش	پایان نامه های تقاضا محور و غیر تقاضا محور
کلیدواژه‌ها	سرطان پستان، XRCC1 Gene ، ERCC2 Gene ، پلی‌مورفیسم،SNPs
چکیده	چکیده مقدمه: سرطان پستان (BC) شایع‌ترین نوع بدخیمی و مهم‌ترین عامل مرگ ناشی از سرطان در زنان سرتاسر دنیاست، به‌طوری که از هر نه زن، یک نفر دچار سرطان پستان می‌شود. سرطان پستان، با اختصاص ۲۳ درصد از کل سرطان‌‌های تشخیص‌داده‌شده در زنان به خود، شایع‌ترین سرطان در بین زنان کشورهای توسعه‌یافته و درحال‌توسعه است. همچنین این سرطان، علت ۷/۱۲ درصد موارد مرگ ناشی از سرطان در بین زنان دنیا است و در این دسته نیز در جایگاه نخست قرار می‌گیرد. طبق گزارشی از وزارت بهداشت، درمان و آموزش پزشکی ایران، سرطان پستان شایع‌ترین سرطان اولیه در زنان ایرانی است. سالانه حدود ۸۵۰۰ مورد جدید سرطان پستان در کشور گزارش می‌شود که ۱۴۰۰ مورد بر اثر سرطان پستان درگذشته است. باوجوداینکه شیوع سرطان پستان در ایران نسبت به امریکا و اروپا و حتی آسیا کمتر گزارش شده است، این سرطان با پراکندگی استانی نسبتاً یکنواخت، شایع-ترین سرطان در بین زنان ایرانی است و به‌غیراز دو استان اردبیل و کهگیلویه و بویراحمد در سایر استان‌ها جایگاه نخست را دارد. پیش‌بینی می‌شود که تا سال ۲۰۵۰، میزان وقوع BC به ۳.۲ میلیون در سراسر جهان افزایش یابد. سرطان پستان یک بیماری چند-عاملی، با دو الگوی ارثی و تک‌گیر است که شامل اثر متقابل عوامل خطر مختلف مانند ژنتیک، محیط و الگوهای سبک زندگی است. عوامل خطر محیطی، شامل پرتوهای یونیزه کننده، عوامل سرطان‌زا، آمین‌های آروماتیک ناجور حلقه، مصرف الکل و رادیکال‌های آزاد هستند. به طور معمول SNPها از نظر تاریخی به‌صورت (> 1٪) تغییرات ژنتیکی در جمعیت عمومی طبقه‌بندی می‌شوند، درحالی‌که انواع نادر با پیامدهای عملکردی آشکار بر پروتئین به‌عنوان جهش طبقه‌بندی شده‌اند. در مقایسه با جهش‌ها، SNPها از نظر عملکردی بسیار کم درک شده‌اند، با‌این‌حال، شواهد فعلی تأکید می‌کند که بخش قابل‌توجهی بر خصوصیات ذاتی و عملکرد پروتئین‌ها به میزان متغیر تأثیر می‌گذارد. اگرچه تأثیر SNP منفرد به‌طورکلی اندک است، اما اثر ژنتیکی ترکیبی از SNPهای دارای عملکرد مرتبط ممکن است به‌صورت افزودنی یا هم‌افزایی در افزایش خطر سرطان پستان نقش داشته باشد. احتمالاً اپیستازیس یا تعامل ژن -ژن یک جزء همه‌گیر معماری ژنتیکی بیماری‌های شایع مانند سرطان پستان است. اثرات اپیستازیس می‌تواند نتایج عملکردی را از طریق اثرات مستقل هر یک از ژن‌های مستعد دیکته کند. مدل‌های پلی ژنی نیز برای توضیح اثر مشترک بسیاری از آلل‌های مستعد بر سرطان پستان، اما بدون درنظرگرفتن اثر متقابل احتمالی آنها پیشنهاد شده است. مطالعات اپیدمیولوژیکی با استفاده از اندازه‌گیری‌های عملکردی ترمیم DNA نشان می‌دهد که توانایی ترمیم DNA در جمعیت‌های انسانی متغیر است. ازآنجاکه غیرفعال‌سازی جهش در ژن‌های ترمیم DNA نادر است، فرض بر این است که تغییر در قابلیت ترمیم DNA در جمعیت عمومی محصول ترکیبی از آلل‌های مختلف است که تغییرات ظریفی را در عملکرد بیولوژیکی نشان می‌دهد. در حمایت از این فرضیه، محققان آزمایشگاه ملی لارنس لیورمور اخیراً انواع زیادی از ژن‌های ترمیم DNA را کشف کرده‌اند و پیشنهاد می‌شود که این‌گونه‌ها در ترکیب با عوامل محیطی برای افزایش حساسیت به سرطان انسان عمل کنند. نقش احتمالی نقایص ترمیم DNA در پیشرفت سرطان موضوع موردعلاقه بوده است. به طور خاص، مطالعات قبلی حاکی از آن است که بیماران مبتلا به سرطان پستان ممکن است در ترمیم آسیب DNA ناشی از پرتو، دچار نقص باشند. چندین مورد از این مطالعات گزارش کرده‌اند که ظرفیت ترمیم DNA در اعضای خانواده در موارد سرطان پستان کاهش‌یافته است که نشان‌دهنده سهم ژنتیکی بالقوه در حساسیت به اشعه است. یکی از ژن‌های ترمیم‌کننده DNA که دارای تنوع چندشکلی است، XRCC1 است که در کروموزوم 19q13.2 قرار دارد و پروتئین Mr 70,000 را کدگذاری می‌کند. XRCC1 هیچ فعالیت کاتالیزوری شناخته شده‌ای ندارد، اما به نظر می‌رسد با گرد هم آوردن DNA پلیمراز β ، DNA لیگاز III و PARP در محل آسیب DNA نقش محوری را در تعمیر برش بازی (Base excision repair)، ایفا می‌کند. BER آسیب DNA درونی ناشی از هیدرولیز، استرس اکسیداتیو و آلکیلاسیون، و همچنین ترکیبات اضافی و بازهای قطعه‌قطعه‌شده توسط عوامل بیرونی مانند پرتوهای یونیزه کننده و عوامل آلکیله‌کننده یا اکسیداتیو ناشی از آن را هدف قرار می‌دهد؛ بنابراین، XRCC1 ممکن است در حذف ترکیب‌های اضافی DNA " غیر حجیم"، ترمیم آسیب DNA اکسیداتیو و ترمیم آسیب DNA ناشی از اشعه یونیزان شرکت کند. ژن ERCC2 ، واقع در محل کروموزومی 19q13.3، پروتئین نوع D گزرودرما پیگمنتازوم/( ERCC2/Xeroderma pigmentosum Type D) ERCC2 را کدگذاری می‌کند که یکی از هفت گروه مکمل سازی ژنتیکی است که اجزای اصلی مسیر ترمیم برش نوکلئوتیدی(Nucleotide excision repair) که مسیر اصلی ترمیم DNA است را تشکیل می‌دهد که باعث حذف محصولات نوری حاصل از اشعه ماوراء بنفش و ترکیبات بزرگ حاصل از تعداد زیادی مواد شیمیایی، اتصالات متقاطع و آسیب اکسیداتیو، از طریق عمل ۲۰ پروتئین و چندین کمپلکس چند پروتئینی می‌شود. XPD یک ژن بسیار چند شکل است و ارتباط آن با پلی‌مورفیسم و خطر سرطان به طور گسترده مورد بررسی قرار گرفته است. در میان پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی در ERCC2، پلی‌مورفیسم تک نوکلئوتیدی (Single nucleotide polymorphism) که باعث تغییر اسید‌‌آمینه در کدون ۷۵۱ (لیزین به گلایسین) (SNP ID rs13181) می‌شود بسیار مهم تلقی شده و شواهدی وجود دارد که افراد هموزیگوت برای ژنوتیپ‌های مختلف XPD ، ظرفیت ترمیم DNA کمتری برای ترکیبات بنزو(آ)پیرین و آسیب اشعه ماوراء بنفش DNA برخوردار هستند. هدف از این مطالعه بررسی ارتباط بین اسنیپ‌‌های rs25487 از ژن XRCC1 و rs13181 از ژن ERCC2 بر استعداد ابتلا به سرطان پستان است. مواد و روش‌ها: در مطالعه حاضر اثرات اسنیپ‌‌ rs25487 از ژن XRCC1 و rs13181 از ژن ERCC2 و خطر ابتلا به سرطان پستان در یک جمعیت بزرگ مبتنی بر مطالعه موردی - شاهدی شامل ۸۰ بیمار و ۸۰ فرد سالم از زنان ساکن استان مرکزی و با تکنیک PCR-RFLP مورد ارزیابی قرار گرفت و نمونه‌ها از طریق الکتروفورز ژل آگارز تعیین ژنوتایپ شدند. درنهایت از نرم‌افزار SPSS نسخه ۲۶ جهت بررسی‌های آماری استفاده و نتایج نهایی مشخص شد. نتایج: از نظر آماری اختلاف معنی‌داری بین دو گروه بیمار و کنترل برای سه ژنوتیپ جایگاه rs25487 (P=0.006) مشاهده شد. ژنوتیپ‌ AG (P = 0.001, OR=2.471, CI= 95%; 1.229 - 4.965) و مجموع ژنوتیپ‌های AA و GG(P = 0.000, OR= 3.375, CI=95%; 1.716 -6.637) ارتباط معنی‌داری با خطر ابتلا به سرطان پستان از خود نشان دادند. درحالی‌که ژنوتیپ AA(P=0.538) یک نقش حفاظتی از خود در مقابل ابتلا به سرطان پستان نشان داد. در مقابل از نظر آماری اختلاف معنی‌داری بین دو گروه بیمار و کنترل برای سه ژنوتیپ جایگاه (P=0.149) rs13181 مشاهده نشد که این امر با برخی از مطالعات محققین مطابقت دارد. بحث: چندشکلی rs25487 ژن XRCC1 می‌تواند به‌عنوان نشانگر در مطالعات پیش‌گویی بالینی در ارتباط با خطر ابتلا به سرطان پستان مورداستفاده قرار گیرد.
پژوهشگران	فاطمه سیفی (دانشجو)، حمید حسینیان خوشرو (استاد مشاور)، احمد همتا (استاد راهنما)